30 juni 2021

Twintig antwoorden die je op weg helpen in Post-Market Surveillance en Clinical Evidence Requirements

We hebben twintig nuttige vragen verzameld die clinical and regulatory professionals ons stelden over de impact van MDR en samen met Archer Research bundelde we onze output in een Q&A overzicht. Leer meer over de essentie van post-market surveillance onder de MDR, en de key changes in clinical trial.

Q&A Post-Market Surveillance en Clinical Evidence Requirements

De Q&A hieronder werd behandeld tijdens ons online seminar: Understanding the full impact of the MDR on Post-Market Surveillance and Clinical Evidence Requirements. Aanvullende antwoorden werden verstrekt met de geweldige hulp van de Clinical Research Professionals van Archer Research, onze MDR-experts en Tim De Shutter, specialist van het FAGG – Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten.

Q1 Zouden we beter de term Clinical Investigation gebruiken in plaats van Clinical Trials?

De definitie van clinical trial (klinische proef in onze wetteksten) wordt voorbehouden voor studies met geneesmiddelen. Dit vind je bijvoorbeeld terug in de CTR en ICH-GCP. In deze teksten is er geen sprake van clinical investigation.
Een gevolg daarvan is onder meer dat de artikelen in de experimentenwet van 7 mei 2004, die specifiek over klinische proeven gaan, in principe niet van toepassing zijn op studies met medische hulpmiddelen.

Anderzijds spreken de MDR en ISO 14155 enkel over clinical investigation en niet over clinical trial. De enige vermelding van  de term clinical trial in de MDR verwijst namelijk specifiek naar studies die onder de CTR vallen.

In praktijk worden de termen vaak door elkaar gebruikt, maar we raden aan om toch zo veel mogelijk het onderscheid te maken.
Een studie kan bijvoorbeeld ook beide zijn. In zo’n geval dient de studie dan ook aangemeld te worden als clinical trial en als clinical investigation.
Als men onderscheid maakt tussen de 2 termen voorkomt men eventuele verwarring. Samengevat, clinical trials (klinische proeven) gebruikt men in verband met geneesmiddelen, clinical investigations (klinisch onderzoek) in verband met medische hulpmiddelen.

Q2 Als een arts een retrospectieve analyse/studie uitvoert op patiënten die zonder medeweten van de fabrikant zijn behandeld, valt dit dan onder klinisch onderzoek?

Een retrospectieve studie is geen klinisch onderzoek. Echter, is het voor de klinische evaluatie wel van belang dat fabrikanten alle relevante klinische gegevens, inclusief retrospectief verzamelde data, in aanmerking nemen. Vervolgens moet men beoordelen of de klinische gegevens een aanvaardbare kwaliteit en bewijsniveau hebben voor conformiteitsbeoordeling in het kader van de MDR.

Q3 Zijn PMCF-plannen (of verantwoording indien niet van toepassing) vereist voor oudere apparaten? Moet men aan de PMS-vereisten voldoen vanaf de datum van toepassing van de MDR en maakt PMCF deel uit van het Post-Market Surveillance?

Ja, oudere apparaten zijn niet vrijgesteld van de aanvullende eisen in de MDR betreffende PMS, inclusief PMCF. Tijdens de geldigheidsduur van de MDD-certificaten gelden de Medical Regulation voor het PMS vanaf de MDR-datum van toepassing.

Q4 De MDR geldt in de EU, maar Zwitserland en het VK vallen daar niet onder. In welke mate volgen deze landen de MDR ook?

Beide landen hebben hun eigen wettelijke voorschriften voor medische hulpmiddelen. Het VK heeft een vergelijkbare aanpak ontwikkeld in vergelijking met MDR 2017/745 en heeft een leidraad gepubliceerd: Regulating medical devices in the UK.

Wat Zwitserland betreft, heeft de Commissie een mededeling gepubliceerd waarin zij de stakeholders informeert over de status van de overeenkomst inzake Mutual Recognition Agreement (MRA) tussen de EU en Zwitserland. Tot dusver (tot 26 mei 2021) is er nog geen overeenstemming over de voorgestelde wijziging van de MRA.

Q5 Heeft een ISO 13485:2016 gecertificeerd bedrijf dat custom-made devices produceert zonder CE-markering, een audit door een Notified Body nodig om aan te tonen dat haar medisch hulpmiddel voldoet aan de MDR vooraleer ze op de markt mogen?

Wegens gebrek aan vermelde uitzonderingen moeten fabrikanten van CMD’s aan bijna alle eisen van de MDR voldoen. Voor meer vragen en antwoorden over hulpmiddelen op maat, zie MDCG 2021-3 (maart 2021).

Q6 Het PMCF-plan moet ‘Een evaluatie van de klinische gegevens met betrekking tot gelijkwaardige of soortgelijke hulpmiddelen’ bevatten. Klopt het dat de fabrikant de clinical evaluation mag uitvoeren op basis van een literatuuronderzoek? Of moet men hun PMCF actief vergelijken en gegevens verzamelen over gelijkwaardige hulpmiddelen?

In het PMCF-plan verzamelt de fabrikant informatie over gelijkwaardige of vergelijkbare hulpmiddelen. Later dient men deze klinische data te beoordelen en presenteren in in het PMCF-verslag.

In deze twee voorbeelden zijn gegevens van gelijkwaardige of vergelijkbare hulpmiddelen toegestaan voor gebruik:

Let wel, de geselecteerde hulpmiddelen moeten in de hele technische documentatie consistent zijn. Geef dus aan in welke mate het geselecteerde hulpmiddel wordt aangetoond als gelijkwaardig, of een soortgelijk hulpmiddel. Voor elk vermeld hulpmiddel kan men duidelijk verwijzen naar de relevante delen van de Clinical Evidence Requirements (CER).  Een post-market clinical follow-up template voor fabrikanten en Notified Bodies bekijk je op MDCG 2020-7.

Q7 Stel dat een dokter een medisch hulpmiddel gebruikt dat buiten het CE-goedgekeurde toepassingsgebied valt en alle klinische informatie verzameld en documenteert, mag de fabrikant deze gegevens later overnemen om CE-goedkeuring te krijgen voor het nieuwe beoogde gebruik?

Niet volledig juist. Een van de specifieke doelstellingen van PMCF is het pro-actief opsporen van mogelijk afwijkend gebruik.  Echter, elk gepland afwijkend gebruik van een hulpmiddel met CE-markering moet de Notified Body goedkeuren en wordt niet als PMCF beschouwd. Als een fabrikant van mening is dat er een markt is voor het nieuwe beoogde gebruik, moet deze beoordelen of de beschikbare klinische data volstaan om de conformiteit met de algemene veiligheidseisen en -prestaties aan te tonen. Deze opleiding overloopt alle aspecten van Technical Documentation en CE marking process.

Q8 Hoe staat het PMS tegenover naar maat gemaakte producten zonder CE-markering?

De procedure schrijft voor dat de fabrikant van naar maat gemaakte hulpmiddelen de in postproductiefase-opgedane-ervaring evalueert, documenteert en corrigerende maatregelen neemt. De fabrikant moet alle ernstige incidenten of corrigerende maatregelen in verband met de veiligheid in het veld (of beide) aan de Notified Body melden. Deze halfdaagse opleiding verdiept in alle MDR eisen van custom-made devices.

Q9 De MDR spreekt over verschillende soorten van post-market clinical follow-up, zoals bijvoorbeeld een register met extra lasten. Klopt dit?

Er zijn verschillende bronnen om klinische gegevens te verkrijgen na het in de handel brengen, maar met een verschillend niveau van bewijs. Gaande van feedback van gebruikers, literatuurgegevens en een waarnemingsregister tot het hoogste niveau, een post-market interventional clinical investigation of studie, bijvoorbeeld een gerandomiseerde gecontroleerde trial.

In een waarnemingsregister gebruiken fabrikanten waarnemingsmethoden waarbij men onder normale gebruiksomstandigheden welomschreven clinical data verzamelen. Met deze specifieke uitkomsten evaluert men specifieke populatie. Een observationeel onderzoek is een niet-interventionele studie, aangezien onderzoekers de in het register ingeschreven proefpersonen niet aan een specifieke interventie toewijzen. De behandeling met een bepaald medisch hulpmiddel valt binnen het huidig klinische gebruik en staat los van het besluit om de proefpersoon in het register op te nemen. Daarom is er geen extra invasieve procedure of last voor de ingeschreven proefpersonen in een observationele studie.

Anderzijds zijn pre- en post-market clinical investigations interventiestudies waarbij de behandeling van de proefpersoon met een bepaald medisch hulpmiddel zijn bepaald door het onderzoeksprotocol. Het gevolg is een extra last voor de proefpersonen , bovenop het normale klinische gebruik.

Q10 Moet het PMCF-plan klaar zijn voor alle medische hulpmiddelen vanaf 26 mei 2021, of volstaat dat een PMCF er later bij de hercertificering van de MDR er aan toe wordt gevoegd?

De Medcial Device Regulation is sinds 26 mei 2021 van toepassing op Post-Market Surveillance. Dus dit betekent dat fabrikanten op dit moment een opgezet PMS-systeem moeten kunnen voorleggen. Hieronder valt ook een PMS-plan en PMCF-plan. Een van de vereisten is dat je als verantwoordelijke deze up-to-date houdt, zelfs tijdens de geldigheidsperiode van MDD-certificaten. Deze halfdaagse opleiding focust op Post Market Surveillance & Vigilance.

Q11 Hoe snel zal de Notified Body deze jaarlijkse documenten ( MS plan, PMCF plan and PSUR en SSCP) herzien en wat is de te volgen handelwijze indien men deze afkeuren?

Notified bodies moeten de resultaten van hun beoordeling vastleggen in hun eigen kwaliteitsmanagementsysteem, met het oog op de naleving van  MDR-eisen en de MDCG-richtsnoeren. Voor getailleerde informatie over de tijdschema’s en corrigerende maatregelen neem je best contact op met jouw aangemelde instantie.

Q12 PSUR’s zijn jaarlijks nodig. Betekent dit ook dat fabrikanten nu al Periodic safety update reports moeten opstellen omdat de MDR vandaag al van toepassing is? Ook in verband, moet de FSCA-template het incidenten rapport van de fabrikant vervangen? Welk Trend Reporting Template moeten fabrikanten gebruiken?

Afhankelijk van de classificatie van het hulpmiddel moeten fabrikanten het PSUR ten minste jaarlijks (IIb en III) of om de twee jaar (IIa) bijwerken. Hoewel er nog geen sjabloon is gepubliceerd, raden wij aan om nu al te voldoen aan artikel 86 .

MIR en FSCA zijn twee verschillende dingen.
Het Manufacturer Incident Report (MIR) is het rapportagesjabloon voor de uitwisseling van vigilantie-informatie tussen fabrikanten, bevoegde autoriteiten en aangemelde instanties.

Het Field Safety Corrective Action (FSCA) is bedoeld voor de rapportage van corrigerende maatregelen die men moet nemen in geval van ernstige incidenten.

Voor MIR-, FSCA- en trendrapportagemodellen verwijzen we je graag naar MEDDEV 2.12/1. Raadpleeg regelmatig de MDCG-richtsnoeren, aangezien er nu regelmatig sjablonen verschijnen voor bijvoorbeeld PMCF-report en template.

Q13 Bestaan er templates over hoe men data uit bijvoorbeeld werknemersobservatie of sociale media moet verzamelen en rapporteren?

Niet dat wij weten. Voor bekende reporting templates voor clinical evaluations verwijzen wij naar de specifieke MDCG-richtsnoeren en templates.

Q14 Kan de sponsor de clinical quality assurance en quality control requirements uitbesteden als deze zelf onvoldoende kennis of mankracht in huis heeft?

Ja, dat kunnen ze. Sterker, het wordt zelfs aanbevolen. Als de sponsor onvoldoende kennis of mankracht in huis heeft, mag een externe CRO de clinical quality assurance en kwaliteitscontrole van een clinical trial beheren. Dit is hun expertise, een CRO heeft de mankracht, de vereiste procedures en templates in huis zodat ze de kwaliteitscontrole van jouw project kunnen garanderen.

Q15 Gelden dezelfde regels (SAE) voor de post-market incident reporting?

Neen. Voor post-market clinical investigations zijn zowel de te gemelden gebeurtenissen als  pre-market vereisten van toepassing, maar alleen in geval van een onderzoek (interventional study) waarbij het voorval verband houdt met de onderzoeksprocedure. Alle andere voorvallen hoeven niet te worden gerapporteerd.

Q16 Mag de fabrikant ICH E6(R2) gebruiken wanneer ISO 14155, Richtlijn voor goede klinische praktijken, onvoldoende is?  (rev 2) (laatste update 15/12/2016).

Beide kwaliteitsystemen zijn oké. De recentste versie ISO 14155:2020  komt nu meer op één lijn met ICH E6(R2). Daarom zou ISO 14155:2020 de good clinical practices voor testen met medische hulpmiddelen moeten dekken. Natuurlijk is ICH E6(R2) een uitstekende richtlijn en wordt voornamelijk gebruikt in farmaceutische trials, maar is ook welgekend bij alle onderzoeksprofessionals. ICH E6(R2) mag men dus ook toepassen in proeven met medische hulpmiddelen. Deze opleiding licht de nieuwe ISO 14155:2020 volledig toe. 

Q17 Hoe zit het met bedrijven die GCP-gecertificeerde mobiele verpleegkundigen aanbieden die zelf de taak van onderzoeken opnemen zoals bijvoorbeeld Illingworth Research? Zou dat meer kostenbesparend zijn?

Onderzoekers mogen inderdaad mobiele verpleegkundigen inhuren ter ondersteuning van klinische proeven. Opgelet, de onderzoeker blijft echter verantwoordelijk en moet een kwaliteitscontrole uitvoeren op de ingehuurde verpleegkundigen voordat deze hun werk delegeren. In de realiteit ervaart Archer Research dat onderzoekers vaak te weinig tijd hebben om alle studieactiviteiten en administratie in een redelijke tijd af te ronden. Ondersteuning door een gediplomeerde en getrainde mobiele verpleegkundige is dan een goede oplossing, zolang de onderzoeker het overzicht houdt.

Wat de kostenefficiëntie betreft, verpleegkundigen rekenen meestal per uur wanneer hun hulp nodig is waardoor de efficiëntie en kwaliteit van de trail aanzienlijk zou moeten toenemen. Uiteindelijk wil je als onderzoeker het tijdschema van jouw project halen en over kwalitatieve gegevens beschikken. Als een clinical trail bijvoorbeeld maanden langer zou duren dan voorzien zonder verpleegkundige ondersteuning (door overbelasting van de onderzoeker of onvolledige gegevens), gaan de kosten ook stijgen. Het is belangrijk om een risico- en kostenberekening te maken voordat je met het onderzoek begint.

Q18 Wat zijn belangrijke bevindingen bij inspecties van clinical investigations?

Het overgrote deel van de inspecties van clinical investigations (klinisch onderzoek) wordt uitgevoerd op het niveau van de onderzoekslocaties en in veel mindere mate op het niveau van de opdrachtgevers. Maar ook ethische comités, CRO’s of andere onderaannemers worden mogelijks geïnspecteerd.

Op het niveau van de onderzoekslocaties komen wij een breed scala van bevindingen tegen. Enkele van de meest voorkomende hebben betrekking op:

Belangrijke opmerking,  inspecties van onderzoekslocaties kunnen ook bevindingen aan het licht brengen die verband houden met de sponsor of CRO en niet zozeer met de locatie zelf.

Onze ervaring met inspecties op het niveau van de opdrachtgever leert dat de meest voorkomende bevindingen betrekking hebben op het kwaliteitsbeheerssysteem (KMS) en de veiligheidsrapportage.

Q19 Voor een PMCF van een Klasse III apparaat binnen het beoogde doel, echter met extra FUV’s  die niet-interventioneel zijn, aan welke veiligheidsreportage regels moet deze PMCF voldoen?  Maakt de MDR onderscheid tussen soorten PMCF studies? Mogen fabrikanten voor een bepaalde PMCF de AE rapportage volgens de CIP (lees minder strenge AE rapportage) doen?

Veiligheidsrapportage in het kader van de MDR is alleen vereist voor pre-market clinical investigations (niet van een CE-markering voorziene hulpmiddelen en van een CE-gemarkeerde hulpmiddelen die niet voor het beoogde doel worden gebruikt) en voor PMCF-onderzoek.

Q20 Hoeveel tijd kost het om een EDC (eCRF) aan te passen aan de vereisten van de sponsor (bv. toevoegen van vragenlijsten en foto’s)? Waar worden de gegevens opgeslagen (serverlocatie)?

As we manage our eCRF from in-house this can be done rather quickly. We adapt the CRF outline, request final approval from sponsor and then adapt the programming of the eCRF. After a validation and quality check, the updated eCRF can go live. This can be done in a few days to max 1-2 weeks depending on the approval process.
The data is indeed stored on a safe server environment.

Archer Research beheert hun eCRF van binnenuit waardoor aanpassingen vrij snel gebeuren. Zij passen de CRF outline aan, vragen definitieve goedkeuring van de sponsor en passen vervolgens de programmering van het eCRF aan. Na een validatie- en kwaliteitscontrolegaat het bijgewerkte eCRF live. Afhankelijk van het goedkeuringsproces lukt dit in een paar dagen tot maximaal 2 weken.  De gegevens worden immers opgeslagen op een veilige serveromgeving.

Aanvullende vragen over MDR?

Wij hopen dat deze vragen en antwoorden je verder helpen bij het begrijpen van de Medical Device Regulation. Heb je nog aanvullende vragen of zoek je ondersteuning?

    Met (*) gemarkeerde velden zijn verplicht.

     

    Over Archer Research

    Archer Research is een Contract Research Organisatie (CRO) die volledige diensten verleent voor clinical trials met een duidelijke focus op medische hulpmiddelen. Achter Archer Research staat een team van ervaren onderzoeksprofessionals dat zich toelegt op het helpen van bedrijven en professionals in de gezondheidszorg bij hun klinisch onderzoek in Europa.

    www.archerresearch.eu

     

    Blijf op de hoogte en schrijf je in op onze nieuwsbrief

    Blijf op de hoogte van nieuws, ontwikkelingen, acties en aanbiedingen van Allanta.

    Meer blogs