30 juni 2021

Twintig antwoorden die je op weg helpen in Post-Market Surveillance en Clinical Evidence Requirements

We hebben twintig nuttige vragen verzameld die clinical and regulatory professionals ons stelden over de impact van de MDR en samen met Archer Research CRO bundelden we onze output in een Q&A overzicht. Leer meer over de essentie van post-market surveillance onder de MDR, en de key changes in klinische studies.

Q&A Post-Market Surveillance en Clinical Evidence Requirements

De Q&A hieronder werd behandeld tijdens ons online seminar: ‘Understanding the full impact of the MDR on Post-Market Surveillance and Clinical Evidence Requirements’. Aanvullende antwoorden werden verstrekt met de geweldige hulp van de Clinical Research Professionals van Archer Research, onze MDR-experts en Tim De Schutter, specialist van het FAGG – Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten.

Q1 Zouden we niet beter de term ‘Clinical Investigations’ gebruiken in plaats van ‘Clinical Trials’?

De definitie van clinical trial (klinische proef in onze wetteksten) wordt voorbehouden voor studies met geneesmiddelen. Dit vind je bijvoorbeeld terug in de CTR en ICH-GCP. In deze teksten is er geen sprake van clinical investigation.
Een gevolg daarvan is onder meer dat de artikelen in de experimentenwet van 7 mei 2004, die specifiek over klinische proeven gaan, in principe niet van toepassing zijn op studies met medische hulpmiddelen.

Anderzijds spreken de MDR en ISO 14155 enkel over clinical investigation en niet over clinical trial. De enige vermelding van  de term clinical trial in de MDR verwijst namelijk specifiek naar studies die onder de CTR vallen.

In praktijk worden de termen vaak door elkaar gebruikt, maar we raden aan om toch zo veel mogelijk het onderscheid te maken.
Een studie kan bijvoorbeeld ook beide zijn. In zo’n geval dient de studie dan ook aangemeld te worden als clinical trial en als clinical investigation.
Als men onderscheid maakt tussen de 2 termen voorkomt men eventuele verwarring. Samengevat, clinical trials (klinische proeven) gebruikt men in verband met geneesmiddelen, clinical investigations (klinisch onderzoek) in verband met medische hulpmiddelen.

Q2 Als een arts een retrospectieve analyse/studie uitvoert op patiënten die zonder medeweten van de fabrikant zijn behandeld, valt dit dan onder klinisch onderzoek?

Een retrospectieve studie is geen klinisch onderzoek. Echter, is het voor de klinische evaluatie wel van belang dat fabrikanten alle relevante klinische gegevens, inclusief retrospectief verzamelde data, in overweging nemen. Vervolgens moet men beoordelen of de klinische gegevens een aanvaardbare kwaliteit en bewijsniveau hebben voor conformiteitsbeoordeling in het kader van de MDR.

Q3 Zijn PMCF-plannen (of verantwoording indien niet van toepassing) vereist voor legacy devices? Moet men aan de PMS-vereisten voldoen vanaf de datum van toepassing van de MDR en maakt PMCF deel uit van het Post-Market Surveillance?

Ja, legacy devices zijn niet vrijgesteld van de aanvullende eisen in de MDR betreffende PMS, inclusief PMCF. Sinds de MDR van kracht is, gelden reeds de striktere vereisten voor PMS. Dit geldt ook wanneer devices nog een geldige certificering onder de MDD hebben.

Q4 De MDR geldt in de EU, maar Zwitserland en het VK vallen daar niet onder. In welke mate volgen deze landen de MDR ook?

Beide landen hebben hun eigen wettelijke voorschriften voor medische hulpmiddelen. Het VK heeft een vergelijkbare aanpak ontwikkeld in vergelijking met MDR 2017/745 en heeft een leidraad gepubliceerd: Regulating medical devices in the UK.

Wat Zwitserland betreft, heeft de Commissie een mededeling gepubliceerd waarin zij de stakeholders informeert over de status van de overeenkomst inzake Mutual Recognition Agreement (MRA) tussen de EU en Zwitserland. Tot dusver (tot 26 mei 2021) is er nog geen overeenstemming over de voorgestelde wijziging van de MRA.

Q5 Heeft een ISO 13485:2016 gecertificeerd bedrijf dat custom-made devices produceert zonder CE-markering, een audit door een Notified Body nodig om aan te tonen dat haar medisch hulpmiddel voldoet aan de MDR vooraleer ze op de markt mogen?

Wegens gebrek aan vermelde uitzonderingen moeten fabrikanten van CMD’s aan bijna alle eisen van de MDR voldoen. Voor meer vragen en antwoorden over hulpmiddelen op maat, zie MDCG 2021-3 (maart 2021).

Q6 Het PMCF-plan moet ‘Een evaluatie van de klinische gegevens met betrekking tot gelijkwaardige of soortgelijke hulpmiddelen’ bevatten. Klopt het dat de fabrikant de clinical evaluation mag uitvoeren op basis van een literatuuronderzoek? Of moet men hun PMCF actief vergelijken en gegevens verzamelen over gelijkwaardige hulpmiddelen?

In het PMCF-plan verzamelt de fabrikant informatie over gelijkwaardige of vergelijkbare hulpmiddelen. Later moet men deze klinische gegevens beoordelen en presenteren in het PMCF-verslag.

Data van gelijkwaardige of vergelijkbare hulpmiddelen worden bijvoorbeeld gebruikt om informatie over de ‘state of the art’ te actualiseren of gebruikt men voor de identificatie en verdere beoordeling van relevante gegevens betreffende de veiligheid.

Let wel, de geselecteerde hulpmiddelen moeten in de hele technische documentatie consistent zijn. Geef dus aan in welke mate het geselecteerde hulpmiddel wordt aangetoond als een gelijkwaardig, of een soortgelijk hulpmiddel. Voor elk vermeld hulpmiddel kan men duidelijk verwijzen naar de relevante delen van het klinische evaluatie rapport.  MDCG 2020-7 geeft verdere duiding welke gegevens je minstens moet voorzien betreffende gelijkwaardige of vergelijkbare hulpmiddelen.

Q7 Stel dat een dokter een medisch hulpmiddel gebruikt dat buiten het CE-goedgekeurde toepassingsgebied valt en alle klinische informatie verzameld en documenteert, mag de fabrikant deze gegevens later overnemen om CE-goedkeuring te krijgen voor het nieuwe beoogde gebruik?

Een van de specifieke doelstellingen van PMCF is het proactief opsporen van mogelijk afwijkend gebruik. Echter, elk gepland afwijkend gebruik van een hulpmiddel met CE-markering de autoriteit goedkeuren en wordt niet meer als PMCF beschouwd.

Als een fabrikant van mening is dat er een markt is voor het nieuwe beoogde gebruik, moet deze beoordelen of de beschikbare klinische data volstaan om conformiteit met de algemene vereisten voor veiligheid en doeltreffendheid aan te tonen.

Q8 Hoe staat PMS tegenover custom-made devices zonder CE-markering?

De procedure schrijft voor dat fabrikanten ervaringen met custom-made hulpmiddelen na productie evalueren, documenteren en corrigerende maatregelen nemen. De fabrikant moet alle ernstige incidenten en/of  alle corrigerende maatregelen, die werden genomen betreffende de veiligheid, melden aan de autoriteit. Deze halfdaagse opleiding verdiept in alle MDR eisen van custom-made devices.

Q9 De MDR spreekt over verschillende soorten van post-market clinical follow-up, zoals bijvoorbeeld een register met extra lasten. Klopt dit?

Er zijn verschillende bronnen om klinische gegevens te verkrijgen na het in de handel brengen, maar met een verschillend niveau of waarde van bewijs. Gaande van feedback van gebruikers, literatuurgegevens of een observationele registratie tot het hoogste niveau,  namelijk een post-market interventionele ‘clinical investigation’ of studie, bijvoorbeeld een gerandomiseerde gecontroleerde studie.

In een observationele registratie verzamelt men welomschreven klinische gegevens onder standaard gebruiksomstandigheden, waarbij men specifieke eindpunten evalueert voor een specifieke populatie. Dit type studie is niet-interventioneel aangezien patiënten niet aan een specifieke interventie zijn toegewezen. De behandeling met een bepaald medisch hulpmiddel valt binnen het huidig klinische gebruik en staat los van het besluit om de patiënt in de registratie op te nemen. Daarom is er geen extra invasieve procedure of last voor de deelnemende patiënt in een observationele studie.

Anderzijds zijn pre- en  ook post-market ‘clinical investigations’ interventioneel omdat de behandeling van de patiënt met een bepaald medisch hulpmiddel bepaald wordt door het onderzoeksprotocol. Het gevolg is een afwijking van het normale klinische gebruik.

Q10 Moet het PMCF-plan klaar zijn voor alle medische hulpmiddelen vanaf 26 mei 2021, of volstaat dat een PMCF er later bij de hercertificering van de MDR  aan toegevoegd wordt?

De Medical Device Regulation is sinds 26 mei 2021 van toepassing op Post-Market Surveillance. Dus dit betekent dat fabrikanten op dit moment een opgezet PMS-systeem moeten kunnen voorleggen. Hieronder valt ook een PMS-plan en PMCF-plan. Het is bovendien vereist dat men deze up-to-date houden, zelfs onder MDD-certificering.

Q11 Hoe snel zal de Notified Body deze jaarlijkse documenten ( PMS plan, PMCF plan and PSUR & SSCP) herzien en wat is de werkwijze indien men deze afkeurt?

Notified Bodies moeten de resultaten van hun beoordeling vastleggen in hun eigen kwaliteitsmanagementsysteem, met het oog op de naleving van  MDR-eisen en de MDCG-richtlijnen. Voor getailleerde informatie over de tijdschema’s en corrigerende maatregelen neem je best contact op met de Notified Body bevoegd voor de certificering.

Q12 PSUR’s zijn jaarlijks nodig. Betekent dit ook dat fabrikanten nu al Periodic safety update reports moeten opstellen omdat de MDR vandaag al van toepassing is? In het kader hiervan, moet de FSCA-template het incidenten rapport van de fabrikant vervangen? Welk Trend Reporting Template moeten fabrikanten gebruiken?

Afhankelijk van de classificatie van het hulpmiddel moeten fabrikanten het PSUR ten minste jaarlijks (IIb en III) of om de twee jaar (IIa) bijwerken. Hoewel er nog geen template gepubliceerd is, raden wij aan om nu al te voldoen aan artikel 86 .

MIR en FSCA zijn twee verschillende dingen.
Het Manufacturer Incident Report (MIR) is het template voor de uitwisseling van vigilantie-informatie tussen fabrikanten, bevoegde autoriteiten en Notified Bodies.

Het Field Safety Corrective Action (FSCA) is bedoeld voor rapportering van corrigerende maatregelen die men moet nemen in geval van ernstige incidenten.

Voor MIR-, FSCA- en trend-templates verwijzen we je graag naar MEDDEV 2.12/1. Raadpleeg regelmatig de MDCG-richtlijnen, aangezien meer templates verschijnen voor bijvoorbeeld PMCF-report en template.

Q13 Bestaan er templates over hoe men data van bijvoorbeeld werknemersobservaties of sociale media kan verzamelen en rapporteren?

Deze zijn niet gekend. Voor bestaande rapporteringstemplates voor Clinical Evaluations verwijzen wij naar de specifieke MDCG-richtlijnen en templates.

Q14 Kan de sponsor de clinical quality assurance en quality control requirements uitbesteden als deze zelf onvoldoende kennis of mankracht in huis heeft?

Ja, dat is mogelijk. Sterker nog, het wordt zelfs aanbevolen. Als de sponsor onvoldoende kennis of mankracht in huis heeft, mag een externe CRO de clinical quality assurance en kwaliteitscontrole van een klinische studie beheren. Dit is hun expertise, een CRO heeft de mankracht, de vereiste procedures en templates in huis zodat ze de kwaliteitscontrole van het project kunnen garanderen.

Q15 Gelden dezelfde regels (SAE) voor de post-market incident reporting?

Neen. Voor post-market Clinical Investigations zijn dezelfde vereisten als pr-market van toepassing, maar enkel in geval van een interventionele studie en waarbij het voorval verband houdt met de onderzoeksprocedure. Alle andere voorvallen moet men niet rapporteren.

Q16 Mag de fabrikant ICH E6(R2) gebruiken wanneer ISO 14155, Richtlijn voor goede klinische praktijken, onvoldoende is?  (rev 2) (laatste update 15/12/2016).

De recentste versie ISO 14155:2020 komt nu meer op één lijn met ICH E6(R2). Daarom zou ISO 14155:2020 de ‘Good Clinical Practices’ voor testen met medische hulpmiddelen moeten dekken. Natuurlijk is ICH E6(R2) een uitstekende richtlijn en wordt voornamelijk gebruikt in farmaceutische trials, maar is ook welgekend bij alle onderzoeksprofessionals. ICH E6(R2) is dus ook toepasbaar in studies met medische hulpmiddelen.

Q17 Hoe zit het met bedrijven die GCP-gecertificeerde mobiele verpleegkundigen aanbieden die zelf de taak van de onderzoekers opnemen? Zou dat meer kostenbesparend zijn?

Onderzoekers kunnen inderdaad mobiele verpleegkundigen inhuren ter ondersteuning van hun klinische onderzoek. De onderzoeker blijft echter verantwoordelijk en moet nagaan of de verpleegkundige gekwalificeerd is alvorens hij zijn taken delegeert. In de realiteit ervaart Archer Research dat onderzoekers vaak te weinig tijd hebben om alle studieactiviteiten en administratie in een redelijke termijn af te ronden. Ondersteuning door een gediplomeerde en getrainde mobiele verpleegkundige is dan een goede oplossing, zolang de onderzoeker het overzicht houdt.

Wat de kostenefficiëntie betreft, verpleegkundigen rekenen meestal per uur wanneer hun hulp nodig is waardoor de efficiëntie en kwaliteit van de studie aanzienlijk zou moeten toenemen. Uiteindelijk wil je als onderzoeker het tijdschema van jouw project halen en over kwalitatieve gegevens beschikken. Als een klinische studie bijvoorbeeld maanden langer zou duren dan voorzien zonder verpleegkundige ondersteuning (door overbelasting van de onderzoeker of onvolledige gegevens), gaan de kosten ook stijgen. Het is belangrijk om een risico- en kostenberekening te maken voordat je met het onderzoek begint.

Q18 Wat zijn de belangrijkste bevindingen bij inspecties van clinical investigations?

Het overgrote deel van de inspecties van clinical investigations (klinisch onderzoek) wordt uitgevoerd op het niveau van de onderzoekslocaties en in veel mindere mate op het niveau van de opdrachtgevers. Maar ook ethische comités, CRO’s of andere onderaannemers worden mogelijks geïnspecteerd.

Op het niveau van de onderzoekslocaties komen wij een breed scala van bevindingen tegen. Enkele van de meest voorkomende hebben betrekking op:

Bovendien kunnen inspecties van onderzoekslocaties ook bevindingen aan het licht brengen die verband houden met de sponsor of CRO en niet zozeer met de locatie zelf.

Onze ervaring met inspecties op het niveau van de opdrachtgever leert dat de meest voorkomende bevindingen betrekking hebben op het kwaliteitsbeheerssysteem (KMS) en de veiligheidsrapportage.

Q19 Voor een PMCF van een Klasse III hulpmiddel binnen het beoogde doel, echter met extra FUV’s  die niet-interventioneel zijn, aan welke richtlijnen betreffende rapportering van veiligheid moet deze PMCF voldoen?  Maakt de MDR onderscheid tussen soorten PMCF studies? Mogen fabrikanten voor een bepaalde PMCF de AE rapportage volgens het CIP (lees minder strenge AE rapportage) doen?

Veiligheidsrapportage in het kader van de MDR is enkel vereist voor pre-market clinical investigations (niet CE-gemarkeerde hulpmiddelen en CE-gemarkeerde hulpmiddelen off-label gebruikt worden) en voor PMCF investigations.

Q20 Hoeveel tijd kost het om een EDC (eCRF) aan te passen aan de vereisten van de sponsor (bv. toevoegen van vragenlijsten en foto’s)? Waar worden de gegevens opgeslagen (serverlocatie)?

Archer Research beheert hun eCRF zelf waardoor aanpassingen vrij snel kunnen gebeuren. Zij passen de CRF outline aan, vragen definitieve goedkeuring aan de sponsor en passen vervolgens de programmering van het eCRF aan. Na een validatie- en kwaliteitscontrolegaat het bijgewerkte eCRF live. Afhankelijk van het goedkeuringsproces lukt dit in een paar dagen tot maximaal 2 weken.  De gegevens worden opgeslagen op een veilige serveromgeving.

Aanvullende vragen over MDR?

Wij hopen dat deze vragen en antwoorden je verder helpen bij het begrijpen van de Medical Device Regulation. Heb je nog aanvullende vragen of zoek je ondersteuning?

    Met (*) gemarkeerde velden zijn verplicht.

     

    Over Archer Research

    Archer Research is een Contract Research Organisatie (CRO) die diensten verleent voor klinische studies van design tot publicatie met een duidelijke focus op medische hulpmiddelen. Achter Archer Research staat een team van ervaren onderzoeksprofessionals die zich toeleggen op het helpen van bedrijven en professionals in de gezondheidszorg met hun klinisch onderzoek in Europa.

    www.archerresearch.eu

     

    Blijf op de hoogte en schrijf je in op onze nieuwsbrief

    Blijf op de hoogte van nieuws, ontwikkelingen, acties en aanbiedingen van Allanta.

    Meer blogs